诺贝尔生理学与医学奖解读：生物钟背后分子机制

万达科技

北京时间10月2日傍晚消息，据国外媒体报道，瑞典卡洛琳医学院决定，将2017年的诺贝尔生理学与医学奖授予：Jeffrey C。 Hall， Michael Rosbash以及Michael W。 Young三位美国科学家，以表彰他们在“控制昼夜节律的分子机制方面的发现”。

基本概述

地球上生物的生活节奏是与地球的自转相适应的。很多年之前我们就已经知道，生命包括人类的体内都存在一种生物钟，能够帮助我们感知并适应昼夜的节奏变化。但这一机制究竟是如何发挥作用的？杰弗里·霍尔（Jeffrey C。 Hall），迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash）以及迈克尔·杨（Michael W。 Young）揭示了我们生物钟的秘密并阐明其内在工作机制。他们的发现揭示了为何植物、动物和人类能够适应这种节律，从而与地球的运动规律相适应。

利用果蝇作为模型，今年的诺贝尔奖得主成功地分离出一种控制生物正常昼夜节律的基因。他们的研究显示这一基因会让一种蛋白质在夜晚期间在细胞内积累，并在白天分解。随后，他们成功识别出组成这一机制的另一种蛋白质，从而揭示出细胞内部控制生物钟的内在机制。我们现在知道，各种多细胞生物体内的生物钟基本都遵循相同的原理，包括人类。

我们的内部生物钟能够以非常高的精度调节我们的生理活动，使其与一天中不断变化的外部环境相适应。这一生物钟机制调节我们的各种功能，包括行为，荷尔蒙分泌水平，睡眠，体温以及新陈代谢等等。一旦外部环境与我们体内的生物钟之间的同步出现紊乱，我们的身体健康就有可能发生问题。比如当我们跨越时区做长途旅行，我们会经历“倒时差”。同时，有证据表明现代生活方式导致我们与内在生物钟之间的节奏失调可能与不断增加的各类疾病有关。

我们的内部时钟

大部分活着的生命体都能够感知并适应环境中的昼夜变化。在18世纪，天文学家让·德梅朗（Jean Jacques d‘Ortous de Mairan）对含羞草进行了研究，发现它们的叶片会在白天朝向太阳打开，而到傍晚则会闭合起来。他很好奇，如果将含羞草置于一个完全黑暗的环境下将会怎样？实验结果显示，即便被放进了完全隔绝的环境下，含羞草依旧保持其正常的昼夜活动节奏，植物似乎拥有自己的内部时钟。

内部生物钟。上半部分：含羞草的叶片会在白天朝向太阳展开，而在傍晚则闭合。天文学家让·德梅朗将含羞草置于一个完全黑暗的环境下，结果发现，即便被放进了完全隔绝的环境下，含羞草依旧保持其正常的昼夜活动节奏　　内部生物钟。上半部分：含羞草的叶片会在白天朝向太阳展开，而在傍晚则闭合。天文学家让·德梅朗将含羞草置于一个完全黑暗的环境下，结果发现，即便被放进了完全隔绝的环境下，含羞草依旧保持其正常的昼夜活动节奏
其他研究人员发现，不仅仅是植物，动物与人类同样拥有内部时钟帮助他们调节生理活动以适应昼夜变化。这种调节机制被称为“昼夜节律”，其源自拉丁文中的“circa”一词，意为“周期”以及“dies”，意为“一天”。但我们的内部时钟究竟如何起作用？这一点仍然是个谜团。

内部时钟基因的识别

到了上世纪1970年代，塞莫尔·本泽尔（Seymour Benzer）和他的学生罗纳德·科诺普卡（Ronald Konopka）想要知道是否可能找出控制了果蝇昼夜节律的基因。他们发现，一种未知基因的突变会打破果蝇的正常昼夜节律。他们将这一基因称作“节律基因”。但这一基因如何能够影响昼夜节律呢？

今年的诺贝尔奖获得者们同样从事果蝇研究，他们正是致力于弄清这种机制是如何发生作用的。在1984年，杰弗里·霍尔以及迈克尔·罗斯巴什在美国波士顿的布兰迪斯大学紧密协作，成功分离出节律基因。他们两人随后发现一种受到昼夜节律控制的特殊蛋白质“PER”，其会在夜晚积累并在白天降解。因此，也就是说，PER蛋白质的水平存在24小时的周期性起伏，与昼夜节律相一致。

一种自我调节的时钟机制

接下来的一项关键目标是要理解这种昼夜周期的蛋白质浓度起伏是如何被产生并维持的？杰弗里·霍尔和迈克尔·罗斯巴什做了一个假设，假设PER蛋白质的作用是抑制节律基因的活动。他们设想，通过一条抑制反馈回路，PER蛋白质就能够阻止其自身的合成，从而在一个连续的昼夜周期中形成节律。

经过简化的图示，显示的是节律基因的反馈调节机制。本图展示的是24小时周期内发生的一系列不同事件　　经过简化的图示，显示的是节律基因的反馈调节机制。本图展示的是24小时周期内发生的一系列不同事件

这一模型总体相当成功，但是仍然有一些问题需要解决。为了抑制节律基因的活动，由细胞质产生的PER蛋白质必须能够抵达细胞核，因为那里才是存储遗传物质的地方。杰弗里·霍尔和迈克尔·罗斯巴什的工作表明，细胞核内的PER蛋白质的含量在夜间上升，但它究竟是如何进入的？在1994年，迈克尔·杨发现了第二种节律基因，这一基因能够产生TIM蛋白，其同样是产生正常昼夜节律的必要成分。通过一系列工作，杨证明了当这两种蛋白质相互结合时，它们能够进入细胞核并发挥作用，抑制节律基因的活动并关闭抑制反馈回路。

诺贝尔生理学与医学奖解读：生物钟背后分子机制

昼夜节律钟分子组成的简单图示

这种调节反馈机制解释了这种细胞内蛋白水平出现变动的原因，但问题仍然存在，是什么控制了这种变动的频率？迈克尔·扬确定了另一个基因，doubletime（dbt），能编码导致PER蛋白积累的DBT蛋白。这为解释蛋白质水平变动如何与24小时周期密切吻合提供了线索。

三位获奖者的发现建立了关键的生物钟机制原理。在接下来许多年里，生物钟机制的其他分子结构得到了阐释，解释了该机制的稳定性和功能。例如今年这三位获奖者鉴别出了周期基因激活所需的其他蛋白质，并阐明了光照为何能与生物钟保持一致的机制。

生物钟参与并适应了人类一天中不同阶段的生理功能。我们的生物钟能帮助调节睡眠模式、反馈行为、荷尔蒙释放、血压和体温。

在人类复杂的生理机制中，生物钟在许多方面扮演着重要角色。我们现在知道，包括人类在内的一切多细胞生物体，都是用相似的机制来控制生理节律。我们的基因中有很大一部分受到生物钟的影响，由此形成了非常精密的、适应一天中不同阶段的节律。由于三位获奖者的发现，节律生物学已经发展成为一个影响巨大，并非常活跃的研究领域，对人类的健康有重要的启示。（晨风，任天）

人物简介：

杰弗里·霍尔

杰弗里·C·霍尔于1945年生于美国纽约。1971年，他在华盛顿大学获得遗传学博士学位，随后在加州理工学院做博士后（1971~1973）。1974年，他加入迈克尔·罗斯巴什的研究小组，并参与了果蝇周期基因的克隆。2002年，他称为缅因大学任生物学教授，并于2009年退休。此外，在一次造访南北战争的战场之后，他对历史产生了浓厚的兴趣，并在2003年出版了一本关于葛底斯堡战役的专著。

迈克尔·拉斯巴什

迈克尔·罗斯巴什是一位遗传学家和时间生物学（又称生物钟学）专家，于1944年出生于美国堪萨斯城。1970年，他在麻省理工学院获得博士学位。接下来三年里，他在苏格兰的爱丁堡大学做博士后。从1974年开始，他在美国布兰代斯大学和霍华德-休斯医学研究所任职。1984年，他和杰弗里?霍尔的研究小组克隆了果蝇的周期基因，并在1990年提出了生物钟的转录翻译负反馈回路概念。1998年，他们在果蝇中发现了周期基因和时钟基因。

麦克·杨

迈克尔·W·扬，美国遗传学家。1949年出生在美国迈阿密。1975年，他在美国德克萨斯大学奥斯汀分校获得博士学位。1975年到1977年，他在斯坦福大学做博士后。1978年起，他一直任职于美国洛克菲勒大学，后来成为该校副校长。

（原标题：诺贝尔生理学与医学奖官方解读：生物钟背后分子机制）

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